¿Existen los ángeles? Yo podría asegurar que sí, existen auténticos ángeles de la guarda que velan por nosotros, pero con una morfología peculiar. Son peludos, pequeñitos, con cuatro patas y su rabito…. Efectivamente, mi homenaje va a estos pequeños seres que tanto acompañan y ayudan en los laboratorios de investigación básica y preclínica. Uno de los ratones más empleado en los laboratorios de investigación es el denominado SOD1G93A1, el modelo más reclutado para el estudio de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de origen familiar.

La ELA es la enfermedad neurodegenerativa más letal conocida hasta ahora y se le conoce también con otros nombres como la enfermedad de la motoneurona, esclerosis de Charcot, o la enfermedad de Lou Gehrig. La enfermedad se caracteriza por la degeneración y la muerte de las neuronas motoras de la médula espinal, el tronco del encéfalo y la corteza motora. Manifiesta un curso generalmente lento, aunque eso depende de la zona del sistema nervioso en la que se inicie la afectación degenerativa.

En ratones transgénicos SOD1G93A la sobrexpresión de la enzima superóxido dismutasa (SOD1) humana mutada, desarrolla un fenotipo y unas características patológicas similares en humanos 2-4. El SOD1G93A no es el único modelo de estudio de ELA (típica), existen además otros genes humanos que predisponen a la ELA (ELA atípica, ELA con demencia, ELA con origen en genes mitocondriales, etc) y otras enfermedades de motoneuronas que a veces se refieren como ELA (ELA2/Alsina, Senataxina, ELA5) .

monitorizar el avance de la enfermedad cómo evoluciona la longitud de su zancada

huellas impresas en tinta, que son un tipo de pruebas de comportamiento para monitorizar con el avance de la enfermedad

Las investigaciones realizadas en estos ratones SOD1G93A5 están dando multitud de claves acerca de la causa de la muerte de las motoneuronas en la ELA. Este animal sobreexpresa la cobre (Cu)/zinc (Zn) SOD1 citoplásmica humana mutada, que sustituye un aminoácido glicina por una alanina en la posición 93 (G93A)6, de modo que cuando expresan ≈20 copias del trasgén, desarrollan una enfermedad de similares características a la ELA, cuyos síntomas se inician con un temblor sutil y debilidad de las extremidades traseras a los 90 días de edad, y terminan en una parálisis severa de estas extremidades a los 120 días de edad7. Esta manifestación sintomática va acompañada de una degeneración de las neuronas motoras que conducen a la muerte del animal en torno a los 140 días de edad.

La rápida evolución de la enfermedad en estos animales los convierte en un modelo óptimo para el estudio en el laboratorio de los mecanismos involucrados en la progresión de la ELA, así como para testar posibles tratamientos terapéuticos antes de ser aplicados en estudios clínicos. La ELA es una enfermedad compleja que tiene un origen multifactorial. A pesar de la eficacia significativa de varias terapias potenciales observadas en pruebas preclínicas, los resultados no fueron trasladables a pacientes con ELA8. Eso significa que el desarrollo efectivo de tratamientos contra la ELA depende estrictamente de la comprensión de la causa primaria de la patología y de todos los mecanismos fisiopatológicos que la implican. Es por ello que para llegar hasta ese crucial fin, ya sea paliativo o cura definitiva, el uso de estos animales en la fase de experimentación es muy importante para la obtención de nuevos medicamentos.

ratón angelito

Ilustración de Camila Prom


Referencias


  1. SOD1-G93A. MOUSE STRAIN DATASHEET – 002726. The Jackson Laboratory. https://www.jax.org/strain/002726
  2. Gurney M. The use of transgenic mouse models of amyotrophic lateral sclerosis in preclinical drug studies. J Neurol Sci 1997; 152 Suppl 1:S57-73.
  3. Durand J, Amendola J, Bories C, Lamotte d’Incamps B. Early abnormalities in transgenic mouse models of amyotrphic lateral sclerosis. J Physiol Paris 2006; 99:211-20.
  4. Pasinelli P, Brown R. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nat Rev Neurosci 2006; 7:710-23.
  5. Boillèe S, Vande-Velde C, Cleveland D. ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron 2006; 52:39-59.
  6. Gurney M, Pu H, Chiu A, Dal Canto M, Polchow C, Alexander D, Alexander DD, et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu, Zn superoxide dismutase mutation. Science 1994; 264:1772-5.
  7. Moreno-López B, Sunico C, González-Forero D. NO orchestrates the loss of synaptic boutons from adult “sick” motoneurons: modeling a molecular mechanism. Mol Neurobiol 2011; 43:41-66.
  8. Kuzma-Kozakiewicz M, Kwiencinski H. New therapeutic targets for amyotrophic lateral sclerosis. Expert Opin Ther Targets 2011; 15(2): 127-43.
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