«Un edificio gris, achaparrado, de sólo treinta y cuatro plantas. Encima de la entrada principal las palabras: Centro de Incubación y Condicionamiento de la Central de Londres, y, en un escudo, la divisa del Estado Mundial: Comunidad, Identidad, Estabilidad. […]

Un óvulo, un embrión, un adulto: la normalidad. Pero un óvulo bokanovsficado prolifera, se subdivide. De ocho a noventa y seis brotes, y cada brote llegará a formar un embrión perfectamente constituido y cada embrión se invertirá en un adulto normal. Una producción de noventa y seis seres humanos donde antes sólo se conseguía uno. Progreso. […]

–¡Noventa y seis mellizos trabajando en noventa y seis máquinas idénticas! –La voz del director casi temblaba de entusiasmo–. Sabemos muy bien adónde vamos. Por primera vez en la historia. –Citó la divisa planetaria–:”Comunidad, Identidad, Estabilidad”. Grandes palabras. Si pudiéramos bokanovskificar indefinidamente, el problema estaría resuelto. Resuelto por millones de mellizos idénticos. El principio de la producción en masa aplicado, por fin, a la biología».

Así empieza una de las distopías más famosas de la literatura Un mundo feliz de Aldous Huxley publicada en 1931 (Fig 1). Años más tarde, en 1958, en una serie de ensayos recogidos bajo el título Nueva visita a un mundo feliz, escribiría: «Las criaturas en botella y la regulación centralizada de la reproducción no son tal vez cosas imposibles, pero es manifiesto que continuemos siendo todavía por mucho tiempo una especie vivípara que se perpetuará al azar».

El libro fue uno de los primeros en imaginar como la tecnología reproductiva podría moldear la humanidad. Les siguieron otras novelas a lo largo del siglo a medida que los conocimientos biológicos se aceleraban. La genética estaba en auge cuando Huxley escribió su libro, pero aún seguía sin saberse que el material hereditario se encontraba en el ADN. Se confirmo en 1944 cuando Avery, McLeod y McCarty llevaron a cabo una serie de estudios cruciales que demostraban que el ADN, y no las proteínas, era el responsable de acarrear la información genética. Se tuvo que esperar nueve años, hasta 1953, año en el que James Watson y Francis Crick publicaron su artículo en Nature, para revelar la estructura en doble hélice del ADN. Rosalind Franklin les ayudó a desarrollar el modelo, pero nunca se reconoció su labor en su momento. Han pasado tan sólo 65 años, pero aquel hecho supuso una auténtica revolución en la biología con grandes implicaciones actuales. Se desarrolló primero el dogma de biología molecular, y le siguieron los avances tecnológicos como la ingeniería genética y la secuenciación del ADN. Aunque quedan muchas cosas por descubrir, el conocimiento es ya suficiente como para que exista una tecnología biológica consolidada. Su potencial es enorme, desde fabricar insulina «artificial» para diabéticos, a modificar cultivos para hacerlos resistentes a otras condiciones climáticas, o a desarrollar una medicina genética personalizada, entre otras aplicaciones. La regulación genética de la reproducción cada vez está más cerca de la realidad.

En 1958 Huxley consideraba «es manifiesto que continuemos siendo todavía por mucho tiempo una especie vivípara que se perpetuará al azar». En 2016, Henry Greeley, en su libro The End of Sex expresó justamente lo contrario. Este experto de la Universidad de Stanford, tras analizar los avances científicos en reproducción asistida, sus aspectos legales y éticos, llegó a una conclusión que considera casi-inevitable en el futuro: la desaparición del sexo para reproducirse. El humano dejará de reproducirse, puesto que el sexo implica precisamente dejar las cosas al azar. Al azar de la recombinación de dos individuos para originar algo diferente. Por estas razones Greenley concluye: «Creo, que en los próximos 20 o 40 años, entre los humanos con una buena cobertura sanitaria, el sexo, en un sentido, prácticamente desaparecerá, o al menos será menos común. En lugar de de ser concebidos en la cama, en el asiento trasero de un coche, o junto a una señal de prohibo pisar el césped, los niños serán concebidos en clínicas».

Chapter One

Fig. 1. Ilustración de James McLarney para una de las ediciones en inglés de Un mundo feliz (Brave new world).

Su predicción se sustentaba en que pronto los expertos en fertilidad conseguirían crear gametos masculinos y femeninos a partir de células madre pluripotentes inducidas(iPSCs, induced Pluripotent Stem Cells). Eso implicaría que podríamos obtener espermatozoides y óvulos de cualquier célula, una pequeña muestra de células epidérmicas de la piel sería suficiente para ello. Hoy en día, el panorama es muy diferente, la obtención de óvulos es extremadamente costoso e implica someter a la mujer a un largo proceso de estimulación ovárica con inyecciones subcutáneas de hormonas, seguido de la extracción de los óvulos mediante una punción ovárica. Además, el número de ovarios que se puede obtener es limitado; pero la capacidad de transformar cualquier célula en un ovario, hace que su capacidad se dispare. La posibilidad de contar con una enorme cantidad de óvulos y esperma, y las actuales técnicas de edición genética, daría lugar, según Greeley, a que los padres deseasen seleccionar algunas características, como reducir el riesgo de según que enfermedades, el sexo, e incluso el color del pelo, y porqué no, su potencial atlético e intelectual. Con estos avances, considera, que la veda a la regulación genética, de óvulos y esperma, quedará abierta y llevará a la consecuente generalización de la reproducción asistida. No por necesidad como hoy, sino por desear un cierto control sobre la descendencia. 

Huxley escribió su libro en una época de totalitarismos, el nazismo todavía no estaba en el poder, pero tan sólo faltaba un año para que Hitler ganase las elecciones, pero en Rusia, la revolución comunista ya había tenido lugar. Muchos países seguían la filosofía social de la eugenesia para dirigir la genética de las poblaciones. El panorama descrito por Huxley no era muy diferente a lo que veía a su alrededor, era el de un régimen manipulador interesado en regularizar la sociedad, haciendo uso para ello de la regulación genética. Industrializar la reproducción para obtener ciudadanos iguales. Hoy el panorama político y social es muy distinto, triunfa el liberalismo y las técnicas de reproducción asistidas del futuro no van tanto en la dirección de homogeneizar las poblaciones, sino de «personalizar» la niña o el niño al gusto de los padres (como si un niño, por el hecho de ser no fuese ya un individuo suficientemente personalizado). Esta última semana nos hemos enterado que en su libro póstumo, Stephen Hawkins alerta sobre los peligros sociales de la edición genética y las manipulación reproductiva. Teme que las clases ricas manipulen genéticamente su herencia para lograr lo que considera «superhombres», con una inteligencia o fuerza física alterada que puede poner en peligro al resto de la sociedad.

Las predicciones pueden sonar aún futuristas y mera ciencia ficción, pero el conocimiento científico, descritos por Greeley, para que la reproducción asistida se convierta en algo potencialmente general, está a la vuelta de la esquina. El mes pasado, investigadores de la Universidad de Kioto publicaron un artículo en el cual habían conseguido transformar células dérmicas, primero en células madre pluripotentes, y después, que no sólo se transformases en una precursoras de gametos, sino que llegasen a alcanzar el estado de oogonias. Nombre que reciben las células germinales femeninas que darán lugar a los ovocitos. Todavía no se ha logrado alcanzar el punto en el cual una célula normal con todos sus genes empaquetados en 46 cromosomas, se divida en gametos reproductores con solo la mitad de los cromosomas, 23, pero el nuevo avance lo ha dejado muy cerca. ¿Cómo lo han conseguido?

Para entender el proceso hay que remontarse a 2007, cuando los biólogos japoneses Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi demostraron que cualquier célula somática humana, como las de la piel, podían ser transformadas en células madre. Las células madres son las que encontramos al principio del desarrollo embrionario y que tienen el potencial de convertirse en cualquier célula especializada, formándose a partir de ellas los diferentes tejidos: huesos, músculos, piel, nervios, etc… A estas células transformadas de nuevo en células madres, es lo que se llaman células madre pluripotentes inducidas (ya las hemos mencionado antes). Son células, que a día de hoy, se usan para hacer crecer en cultivos órganos y tejidos, como un páncreas o unos riñones, que poder transplantar en pacientes necesitados. Crear órganos a partir de las propias células del paciente puede evitar el rechazo de los mismos. 

La transformación se induce a través de inyectar en la célula una combinación de genes que producen unas proteínas concretas: factores de transcripción. Estas proteínas son las que normalmente controlan la actividad de los genes y guían así a la célula hacia su especialización en el cuerpo. Añadiendo artificialmente los factores de transcripción correctos, puede remoldearse una célula en otro tipo. Yamanaka y Kazutoshi descubrieron que la simple combinación de cuatro factores de transcripción eran suficientes para revertir una célula somática en una célula madre capaz de convertirse potencialmente en cualquier otro tipo de célula (Fig 2). 

Los investigadores de la Universidad de Kioto liderados por Mitinori Saitou han avanzado enormemente en la técnica, al quedarse a un paso, de que una de estas células pueda convertirse en un gameto reproductivo. Como las células para convertirse en oogonias requieren recibir estímulos químicos de tejidos propios de los ovarios para convertirse en ovocitos, los investigadores cultivaron las células junto a células de ovarios de rata. A pesar de las diferencias entre especies, las células madre pluripotentes inducidas respondieron y evolucionaron hasta oogenias. 

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Fig. 2. Proceso para conseguir espermatozoides y óvulos in vitro a partir de cualquier célula. Lo primero una vez obtenida una célula del donante, es introducirle un “coctel” de genes que producen factores de traducción. Esto hace que la célula se transforme en una célula madre pluripotentencial inducida, la cual tiene la capacidad de ser cualquier tipo de célula en función de como se estimule. Para obtener óvulos o espermatozoides las células madres deben estar rodeadas de células del tejido del ovario o testicular para que éstas induzcan la transformación. Hasta el momento se ha llegado al estadio de oogenias, pero podrá llegarse hasta la obtención de espermatozoides u óvulos. 

El mismo equipo de Saitou ya ha conseguido en ratas células germinales in vitro, hacerlas madurar usando tejido ovario de ratas y después implantándoselas en ratas vivas. En el animal las células completaban su desarrollo hasta ovocitos. Más tarde consiguieron llevar a cabo todo el ciclo reproductivo in vitro, sin necesidad de animal vivo. Los ovulos fueron fertilizados in vitro dado lugar a un embrión viable de rata. Exactamente el mimo proceso lo probaron para obtener espermatozoides de rata, y también les funcionó. En 2016 un equipo chino formado por Xiao-Yang Zhao y Qi Zhou publicaron haber conseguido crear un espermatozoide in vitro sin flagelo que sin embargo inyectaron en un óvulo, dando lugar al desarrollo de un embrión de rata aparentemente sano. Algunos científicos se han mostrado escépticos, pero no hay duda de que las investigaciones van en esa dirección y, tarde o temprano, la técnica se perfeccionará y acabará funcionando. Lo que han conseguido en ratas es posible que lo consigan en poco tiempo en humanos.

De funcionar la técnica, la donación de óvulos pasará a la historia. Una persona con problemas de infertilidad, hombre o mujer, podrá tener un hijo con sus genes aunque tengas problemas para generar espermatozoides u óvulos. Con una pequeña muestra de células de la piel se podrán conseguir ambos gametos. Es más, con ello las parejas homosexuales podrían tener hijos «genéticamente suyos». En una pareja de hombres uno podría aportar el esperma y el ojo convertir algunas células en óvulos. Dos mujeres podrían hacer lo mismo, la única diferencia es, que mientras en los hombres podrían dar lugar a un niño o una niña, en el caso de dos mujeres, el bebé sería siempre una niña al heredar dos cromosomas X. Incluso hay ya quien plantea la posibilidad de que una sola persona tenga su propio hijo, serían los niños «uniparentales» o «unibebés». Un proyecto grotesco de vanidad al desear un hijo que sólo herede tus propios genes, algo que en el fondo viene a ser algo así como un proyecto de clonación. De hecho si la técnica se depura en el futuro, la reproducción de una persona podría darse a partir de cualquier pequeña muestra de tejido humano. Es posible que algunos intenten apropiarse de tejidos de famosos para tener hijos con sus propiedades. O que las muestras de tejido de personas fallecidas conservadas, sean usadas en un futuro en proyectos de fertilización in vitro. Sería como lo que sucedía en Jurassic Park pero con personas fallecidas, en lugar de ADN de dinosaurio conservado en ámbar, consiguiéndose que el material genético de los muertos pudiese volver a engendrar vida.

Pero más allá de las especulaciones éticas o legales de lo que la sociedad decida hacer con estas posibilidades técnicas, con ello se abre también la posibilidad de editar y modificar genéticamente embriones humanos. La predicción-temor de Huxley puede hacerse realidad, no para clonar y hacer iguales a todos los hombres, pero para «personalizarlos» al gusto de los padres. Hoy nos personalizamos los smartphones, el escritorio del ordenador, muchos productos ofrecen la capacidad de ser modificados al gusto del consumidor, en breve esa posibilidad se extenderá a los bebés. Habrá ediciones con buenas intenciones que ayudarán a erradicar genes ligados a enfermedades, pero también se prestará a que los padres requieran tener a un niño o una niña, en función de sus preferencias –o las de la sociedad–, y una serie de características como el cabello, el color de los ojos y otros caracteres más complejos, aunque todavía no se sepa como funcionan. El disponer de un número ilimitado de óvulos y espermatozoides de los interesados, permitirá que se hagan pruebas de edición genética. Mediante el uso de una herramienta de edición como el Crisp-Cas9 será posible introducir modificaciones genéticas en una célula madre pluripotente inducida. Ese es precisamente el escenario que Creeley contempla como el que conducirá al fin del sexo como método reproductivo en los humanos. ¿Por qué arriesgarse a dejar las cosas al azar de la recombinación? La edición y corrección de genomas estará al alcance científicamente, de quién, ya es otro problema… si sólo llega a unos pocos se puede acabar con el panorama del que nos advierte Stephen Hawkins. Habrá que ver como la ciencia avanza, pero sobre todo, como la sociedad hace uso de la misma. En ese radicará la diferencia. En usarse para el bien de todos o en favor de unos pocos.

Aunque todo esto, de momento suene a ciencia ficción, la realidad es que estos estudios están suponiendo una revolución en nuestra comprensión de lo que unas células pueden hacer. Pensar que cualquier célula de nuestro cuerpo puede ser «reprogramada» para convertirse en un óvulo, un espermatozoide, neuronas, células ciliadas, musculares, etc…, resulta un cambio profundo en la manera en la que pensamos sobre las células, y lo que se puede hacer con ellas. Esperemos que este conocimiento no nos lleve a una industrialización biológica como la de Un mundo feliz.

¡Oh qué maravilla!
¡Cuántas criaturas bellas hay aquí!
¡Cuán bella es la humanidad! Oh mundo feliz,
en el que vive gente así.

versos de William Shakespeare en La tempestad, que inspiraron el título de Huxley.

Lecturas complementarias:

Cyranoski D. 2014. Rudimentary egg and sperm cells made from stem cells. Nature News. 24 December 2014

Cyranoski D. 2016. Researchers claim to have made artificial mouse sperm in a dish.Nature News. 25 February 2016

Hayashi K, Ogushi S, Kurimoto K, Shimamoto S, Ohta H, Saitou M. 2012. Offspring from oocytes derived from in vitro primordial germ cell-like cells in mice. Science 338:971–975

Hikabe O, Hamazaki N, Nagamatsu G, Obata Y, Hirao Y, Hamada N, Shimamoto S, Imamura T, Nakashima K, Saitou M, Hayashi K. 2016. Reconstitution in vitro of the entire cycle of the mouse female germ line. Nature 539:299–303

Huxley A. 1932. Un mundo feliz.

Huxley A. 1958. Nueva visita a un mundo feliz. 

Irie N, Weinberger L, Tang WWC, Kobayashi T, Viukov S, Manor YS, Dietmann S, Hanna JH, Surani MA. 2015. SOX17 is a critical specifier of human primordial germ cell fate. Cell 160:253–268

Marsh S. 2018. Essays reveal Stephen Hawking predicted race of ‘superhumans’. The Guardian 14 October 2018

Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichsaka T, Tomoda K, Yamanaka S. 2007. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131:861–872

Yamashiro C, Sasaki K, Yabuta Y, Kojima Y, Nakamura T, Okamoto I, Yokoyashi S, Murase Y, Ishikura Y, Shirane K, Sasaki H, Yamamoto T, Saitou M. 2018. Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science eaat1674

Zhou Q, Wang M, Yuan Y, Wang X, Fu R, Wan H, Xie M, Liu M, Guo X, Zheng Y, Feng G, Shi Q, Zhao XY, Sha J, Zhou Q. 2016. Complete meiosis from embryonic stem cell-derived germ cells in vitro. Cell Stem Cell 18:330–340

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