A principios del siglo XX, el Dr. Alois Alzheimer notó cambios peculiares en un cerebro recién extraído. El cerebro pertenecía a una mujer de 50 años que gradualmente perdió su memoria y luchó con el sueño, aumentó la agresión y eventualmente desarrolló paranoia.

Bajo el microscopio, su cerebro estaba lleno de enredos de grupos de proteínas. Curiosamente, también se habían acumulado burbujas brillantes de grasa dentro de las células cerebrales, pero no eran neuronas—las células cerebrales que chisporrotean con electricidad y subyacen nuestros pensamientos y recuerdos. En cambio, las bolsas de grasa se acumularon en células cerebrales de apoyo llamadas glía.

Los científicos han pensado durante mucho tiempo que los grupos de proteínas tóxicas conducen a o exacerban la enfermedad de Alzheimer. Décadas de trabajo destinadas a descomponer estos grupos han fallado mayormente—ganando al esfuerzo el apodo de «cementerio de sueños». Ha habido una victoria reciente. A principios de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó un medicamento contra el Alzheimer que ralentizó ligeramente el declive cognitivo al inhibir los grupos de proteínas, aunque en medio de mucha controversia sobre su seguridad.

Un número creciente de expertos están explorando otras formas de combatir el trastorno devorador de mentes. El Dr. Tony Wyss-Coray de Stanford piensa que una respuesta puede venir de la fuente original; las primeras descripciones de Alois Alzheimer de burbujas grasas dentro de las células gliales—pero con un giro genético moderno.

En un nuevo estudio, el equipo apuntó a las burbujas grasas como un posible motor de la enfermedad de Alzheimer. Utilizando tejido cerebral donado de personas con el trastorno, identificaron un tipo de célula que es especialmente vulnerable a los depósitos grasos—microglía, las principales células inmunitarias del cerebro.

No todas las personas con Alzheimer tenían microglía excesivamente grasa. Aquellos que sí tenían albergaban una variante específica de un gen, llamado APOE4. Los científicos han sabido desde hace mucho tiempo que APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer, pero la razón por la cual ha permanecido como un misterio.

Las burbujas grasas pueden ser la respuesta. Las células microgliales hechas en laboratorio de personas con APOE4 acumularon rápidamente burbujas y las esparcieron sobre células vecinas. Cuando se trataron con líquidos que contenían las burbujas, las neuronas saludables desarrollaron signos clásicos de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados descubren un nuevo vínculo entre los factores de riesgo genéticos para el Alzheimer y las burbujas grasas en las células inmunes del cerebro, escribió el equipo en su artículo.

«Esto abre una nueva avenida para el desarrollo terapéutico,» dijo el Dr. Michal Haney de la Universidad de Pensilvania, quien no participó en el estudio, a New Scientist.

El Gen del Olvido Dos tipos de proteínas han estado en el corazón de la investigación del Alzheimer.

Una es beta-amiloide. Estas proteínas comienzan como hebras tenues, pero gradualmente se agarran entre sí y forman grandes grupos que obstruyen el exterior de las neuronas. Otro culpable es tau. Normalmente inocuo, tau eventualmente forma enredos dentro de las neuronas que no pueden descomponerse fácilmente.

Juntos, las proteínas inhiben las funciones normales de las neuronas. Disolver o bloquear estos grupos debería, en teoría, restaurar la salud neuronal, pero la mayoría de los tratamientos han mostrado una mejora mínima o ninguna en la memoria o cognición en ensayos clínicos.

Mientras tanto, estudios a lo ancho del genoma han encontrado un gen llamado APOE es un regulador genético de la enfermedad. Viene en múltiples variantes: APOE2 es protector, mientras que APOE4 aumenta el riesgo de la enfermedad hasta 12 veces—ganándose su apodo de «el gen del olvido». Se están llevando a cabo estudios para entregar genéticamente variantes protectoras que eliminen las consecuencias negativas de APOE4. Los investigadores esperan que este enfoque pueda detener los déficits de memoria o cognitivos antes de que ocurran.

Pero, ¿por qué algunas variantes de APOE son protectoras, mientras que otras no? Las burbujas de grasa podrían ser las culpables.

Gastronomía Celular La mayoría de las células contienen pequeñas burbujas de grasa. Apodadas «gotas lipídicas», son una fuente esencial de energía. Las burbujas interactúan con otros componentes celulares para controlar el metabolismo de una célula.

Cada burbuja tiene un núcleo de grasas intrincadamente arregladas rodeado por un «film transparente» molecular flexible. Las gotas lipídicas pueden crecer o disminuir rápidamente de tamaño para amortiguar niveles tóxicos de moléculas grasas en la célula y dirigir respuestas inmunitarias contra infecciones en el cerebro.

APOE es un gen principal que regula estas gotas lipídicas. El nuevo estudio preguntó si los depósitos de grasa son la razón por la cual APOE4 aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.

El equipo primero mapeó todas las proteínas en diferentes tipos de células en tejidos cerebrales donados de personas con Alzheimer. Algunos tenían la variante peligrosa APOE4; otros tenían APOE3, que no aumenta el riesgo de la enfermedad. En total, el equipo analizó aproximadamente 100,000 células—incluyendo neuronas y muchos otros tipos de células cerebrales, como la célula inmune microglía.

Comparando resultados de las dos variantes genéticas, el equipo encontró una diferencia marcada. Las personas con APOE4 tenían niveles mucho más altos de una enzima que genera gotas lipídicas, pero solo en microglía. Las gotas se acumularon alrededor del núcleo—que alberga nuestro material genético—similar a la primera descripción de Alois Alzheimer de los depósitos de grasa.

Las gotas lipídicas también aumentaron los niveles de proteínas peligrosas en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo amiloide y tau. En una prueba cognitiva estándar en ratones, más gotas lipídicas correlacionaron con un peor rendimiento. Como los humanos, los ratones con la variante APOE4 tenían mucha más microglía grasa que aquellos con APOE3 «neutral», y las células inmunes tenían niveles más altos de inflamación.

Aunque las gotas se acumularon dentro de la microglía, también dañaron fácilmente a las neuronas cercanas.

En una prueba, el equipo transformó células de la piel de personas con APOE4 en un estado similar a células madre. Con una dosis específica de químicos, impulsaron a las células a desarrollarse en neuronas con el genotipo APOE4.

Luego recogieron secreciones de microglía con niveles altos o bajos de gotas lipídicas y trataron a las neuronas ingenieradas con los líquidos. Las secreciones con bajos niveles de burbujas grasas no dañaron a las células. Pero las neuronas dadas dosis altas en gotas lipídicas cambiaron rápidamente tau—una proteína clásica de Alzheimer—a su forma causante de enfermedad. Eventualmente, estas neuronas murieron.

Esta no es la primera vez que las burbujas de grasa han sido vinculadas con la enfermedad de Alzheimer, pero ahora tenemos una comprensión más clara de por qué. Las gotas lipídicas se acumulan en la microglía con APOE4, transformando estas células en un estado inflamatorio que daña a las neuronas cercanas—potencialmente llevando a su muerte. El estudio se suma al trabajo reciente que destaca respuestas inmunitarias irregulares en el cerebro como un motor principal del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Aún no está claro si reducir los niveles de gotas lipídicas puede aliviar los síntomas del Alzheimer en personas.

Una ruta es inhibir genéticamente la enzima que crea las gotas de lípidos en la microglia APOE4. Otra opción es usar medicamentos para activar el sistema de eliminación incorporado de la célula—básicamente, una burbuja llena de ácido—para descomponer las burbujas de grasa. Es una estrategia bien conocida que previamente se ha utilizado para destruir grumos de proteínas tóxicas, pero podría ser reelaborada para eliminar las gotas de lípidos.

«Nuestros hallazgos sugieren un vínculo entre los factores de riesgo genéticos para la enfermedad de Alzheimer con la acumulación de gotas de lípidos en la microglia… potencialmente proporcionando estrategias terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer», escribió el equipo en su artículo.

Como un próximo paso, están explorando si la variante protectora APOE2 puede impedir la acumulación de gotas de lípidos en la microglia y, quizás, eventualmente salvar la memoria y cognición del cerebro.

Fuente:
Nature

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