Autores: Alan Israel Cruz Bernabe, Iván Ignacio Mejía, Marco Antonio Vargas Hernández, Jaret Mejía Meza, Monserrat Bracho Velasco.
El desafío del cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas, especialmente el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), es uno de los más agresivos y letales. Con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%, representa un desafío clínico y científico significativo. Este tipo de cáncer suele detectarse en etapas avanzadas, cuando la cirugía ya no es viable y la quimioterapia tiene un impacto limitado.
Durante las últimas décadas, la oncología ha sido revolucionada por la inmunoterapia, logrando resultados espectaculares en melanoma, cáncer de pulmón y renal. Pero el cáncer de páncreas ha sido una excepción.
La barrera biológica: un microambiente tumoral hostil
Uno de los principales problemas con el PDAC es su microambiente tumoral inmunosupresor. A diferencia de otros cánceres que presentan una alta infiltración de células T citotóxicas, el PDAC es un “tumor frío”, es decir, tiene baja inmunogenicidad.
Esto se debe a varios factores:
• Fibrosis extrema (desmoplasia): una red densa de colágeno que actúa como barrera física.
• Hipoxia tumora: deficiencia de oxígeno que favorece la evasión inmune.
Presencia abundante de células inmunosupresoras
• Macrófagos asociados a tumor (TAMs)
• Células T reguladoras (Tregs)
• Células mieloides supresoras (MDSCs)
Estas células no solo inhiben la actividad de las células T, sino que también **modulan las señales inmunológicas para silenciar la respuesta del cuerpo**, permitiendo que el tumor crezca sin ser detectado ni atacado eficazmente.
¿Qué papel juega la mutación KRAS?
Más del 90% de los casos de PDAC presentan mutaciones en el gen KRAS, una proteína que regula el crecimiento celular. Esta mutación no solo favorece la proliferación tumoral, sino que también altera el microambiente inmunológico.
KRAS mutado suprime la presentación de antígenos, recluta células inmunosupresoras y promueve la expresión de moléculas que bloquean la activación inmune. Esto convierte al PDAC en uno de los tumores más resistentes a la inmunoterapia convencional.
Inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI)
Fármacos como nivolumab (anti-PD-1) y ipilimumab (anti-CTLA-4) han sido revolucionarios en otros cánceres. Sin embargo, en PDAC su eficacia ha sido limitada cuando se usan solos.
Combinaciones con quimioterapia, vacunas, o agentes que modifiquen el microambiente están siendo estudiadas para mejorar los resultados.
Vacunas contra el cáncer
Buscan entrenar al sistema inmunológico para reconocer antígenos tumorales específicos. Algunas estrategias incluyen:
• Vacunas de células dendríticas.
• Vacunas basadas en ARNm (similares a las de COVID-19).
• Vacunas peptídicas personalizadas, dirigidas a mutaciones de KRAS.
Terapia con virus oncolíticos (OVT)
Virus modificados genéticamente para infectar selectivamente células cancerosas, destruirlas y liberar señales que despiertan la respuesta inmune.
Los OV pueden convertir tumores fríos en tumores calientes, favoreciendo la infiltración de células T.
Terapia adoptiva de células T (ACT)
• Células T infiltrantes de tumor (TILs): extraídas del propio tumor, expandidas y reinyectadas.
• CAR-T: ingeniería genética de linfocitos T para atacar moléculas específicas en el tumor.
• TCR-T: T con receptores dirigidos contra antígenos específicos intracelulares (como mutaciones en KRAS G12D).
Aunque prometedoras, estas terapias se enfrentan a los obstáculos físicos e inmunológicos del PDAC.
Reprogramación del microambiente inmunológico
Nuevas estrategias buscan desactivar o transformar las células inmunosupresoras (TAMs, MDSCs) en células inmunoestimulantes. También se estudian agentes antifibróticos para reducir la desmoplasia y permitir una mayor penetración de fármacos y células T.
El papel del microbioma en la inmunoterapia
Recientemente, el microbioma intestinal y tumoral ha ganado atención como modulador de la inmunidad. Se ha observado que ciertas bacterias pueden:
• Estimular la respuesta inmunitaria.
• Aumentar la eficacia de inmunoterapias.
• Regular la inflamación tumoral.
Esto sugiere que modular la microbiota podría ser una vía complementaria para mejorar los resultados en pacientes con PDAC.
Perspectivas futuras: ¿una estrategia combinada y personalizada?
Dado que ninguna inmunoterapia por sí sola ha demostrado ser ampliamente efectiva contra el cáncer de páncreas, la investigación se orienta hacia combinaciones terapéuticas adaptadas a cada paciente, integrando:
• Vacunas + quimioterapia
• Checkpoint inhibitors + virus oncolíticos
• CAR-T + remodelación del estroma tumoral
El desarrollo de biomarcadores predictivos y el uso de tecnologías como la inteligencia artificial y la secuenciación genómica permitirán identificar qué pacientes podrían beneficiarse más de cada estrategia.
La inmunoterapia contra el cáncer de páncreas avanza con paso firme, aunque aún enfrenta obstáculos formidables. Convertir este tumor frío en un blanco accesible para el sistema inmune exige no solo nuevas herramientas, sino también una comprensión más profunda de su biología.
A medida que las estrategias se vuelven más inteligentes y personalizadas, es posible que, en un futuro no muy lejano, logremos romper el silencio del cáncer de páncreas y ofrecer verdaderas oportunidades de curación para los pacientes.
Referencia
Farhangnia, P., Khorramdelazad, H., Nickho, H., & Delbandi, A. A. (2024). Current and future immunotherapeutic approaches in pancreatic cancer treatment. *Journal of Hematology & Oncology, 17*(40). [https://doi.org/10.1186/s13045-024-01561-6](https://doi.org/10.1186/s13045-024-01561-6)
