El año 2011 salía publicado por primera vez en el Journal New England un inquietante e innovador procedimiento para la remisión de neoplasias hematológicas, cuya innovación es de autoría de 
un grupo de científicos de la Universidad de Pensilvania liderado por el científico Carl June.
Este prometedor tratamiento consiste en modificar de forma in vitro linfocitos T obtenidos del propio paciente mediante la técnica de aféresis, consistiendo esta en separar cada componente sanguíneo que solamente se requieren, en este caso los leucocitos, posteriormente se devuelven al paciente los elementos restantes por la misma vía de recolección. Una vez recogida la muestra, se modifican con receptores antigénicos quiméricos , el cual le confiere la capacidad de reconocimiento de células cancerosas tumorales. Una vez introducidas en el organismo del paciente, estas tienen capacidad de proliferar y de destruir a las células neoplásicas.
Esta terapia ha beneficiado a pacientes con diagnostico de Leucemia Linfática crónica, los cuales a pesar de recibir un total de 9 tratamientos diferentes, incluyendo el trasplante de medula ósea, no han conseguido la remisión de la enfermedad, por lo cual un total de 14 personas presentaron una respuesta global del 59%, el 29% de estos , mostraron una remisión completa de la enfermedad luego de 130 días luego de aplicar la infusión, el otro 29% restante presentaron una respuesta parcial frente al tratamiento, evidenciando el fallecimiento de 2 pacientes por la progresión de la enfermedad, 1 fallecimiento por una embolia pulmonar y otro por la reaparición de la enfermedad , sin embargo se mantuvo con vida, ya que posteriormente fue tratado con otras terapias después de la infusión de las T car.
Desventajas de la terapia
Sin embargo a pesar de presentar un innovador procedimiento curativo, las células modificadas están programadas para detectar la proteína CD19 que se encuentran en la superficie de los linfocitos B neoplásicos y sanos, por lo que detecta a todos por igual sin discriminación, acabando con toda su línea defensiva, por lo que se debe de realizar una infusión de inmunoglobulinas continuamente para suplementar el déficit de estas.
Se ha demostrado en los ensayos que las células T car tienen carácter toxico , puesto que los pacientes sometidos a esta terapia, comenzaron a liberar factores inflamatorios como citosinas, por lo que se obtiene efectos secundarios que se deben de tener en consideración como gripe, fiebre, náuseas y dolores musculares a los neurológicos, como alucinaciones y delirios y en casos mas extremos se llega a presentar un estado de hipotensión y dificultad respiratoria.
Otra desventaja que incluye es que por el momento no se puede aplicar a otros tipos de neoplasias como son los mielomas múltiples, puesto que este tratamiento detecta y destruye las proteínas CD19 de los linfocitos B, en tipos como los mielomas múltiples cuya enfermedad carece de esta proteína en su superficie plasmática, por lo que su aplicación y resultado se ven dificultados, sin embargo como estas células son derivadas del linfocito en su estado maduro, el tratamiento puede ser eficaz abordando su ataque a las células madre que dan origen a estos linfocitos que llevan en su superficie de su membrana la proteína CD19.
Anatomía Estructural de las Células T CAR`s
La estructura principal de esta célula T CAR posee tres segmentos, uno extracelular, uno transmembranal y otro citoplasmático. La porción extracelular corresponde a los dominios de la inmunoglobulina de los linfocitos B, presentando la capacidad de adquirir el reconocimiento de los antígenos que le son presentados, el dominio intracitoplasmático proviene de la cadena CD3, responsable de traducir señales de activación provenientes del TCR ( Receptor Antigénico de Linfocitos T ).
Gracias a la modificación de los dominios extracelulares de las células T-CAR`s se puede lograr un cambio conformacional en ellas para distinta especificidad de antígenos.
Para el tratamiento de las leucemias linfoides, se han modificado los dominios extracelulares para antígenos CD19 y CD20 dando una respuesta inmunitaria positiva al paciente logrando la remisión.
Es posible la variación conformacional de las porciones estructurales extracelulares de las células T de forma genética logrando la especificidad que se requiera frente a un antígeno de interés que afecte al paciente, siendo posible este mecanismo por la inducción en vitro.
METODO DE EMPLEO
El tratamiento es de carácter personalizado, consistiendo primordialmente en la aislación de linfocitos T que se encuentran en la sangre periférica del paciente, siendo estos estimulados de forma in vitro para ser activados con el objeto de realizarles la modificación genética de modo que expresen el CAR y ser re infundidos de forma in vitro en el individuo a tratar para su posterior multiplicación. Acto seguido nuevamente son re infundidas en una proporción de CD4:CD8.
Se espera su diferenciación en células efectoras y células de memoria una vez pasado el proceso de reconocimiento del complejo péptido-HLA a través del TCR.[1]
Se estima que dosis muy bajas de infusión de células T CAR´S podrían alcanzar la eficiencia en el paciente a tratar, ya que por su gran capacidad de expansión y multiplicación, siendo por lo general la administración de 1,4 x 105 /kg hasta 3 x 107 /kg.[2] Se estima que la persistencia de estas células en el individuo tratado sea por semanas.
El presente método inmunológico ha obtenido una respuesta global frente a la leucemia linfoblastica, siendo su porcentaje de respuesta menor para la leucemia linfática crónica o linfomas indolentes. Cabe señalar que no existe un protocolo terapéutico, ni las condiciones de cultivo de las células T ni el momento apropiado para la administración de aquellas en relación con la terapia estándar.
Esquema nº1 Fuente: HEMATOLOGÍA • Volumen 18 Número Extraordinario: 28–31 • Octubre 2014 |
[1]http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol%2018.28-31.ext.pdf
[2]http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol%2018.32-34.ext.pdf
Bibliografía
CAR T cells: Fundamentos de esta prometedora terapia inmunológica- Revista Sociedad Argentina de HEMATOLOGÍA Número Extraordinario: 28-31 Octubre 2014
