Edición genética en células madre hematopoyéticas: una nueva era terapéutica para la anemia de células falciformes

Autores: López Tapia  Denisse Tamara, López Arenas Mariana Berenice, Ignacio Mejía Iván, Albores Méndez Exsal M., Bracho Monserrat, Lidia Flor Estela Huerta Núñez

La anemia de células falciformes (SCD) es una de las enfermedades monogénicas más estudiadas en genética médica. Su origen radica en una mutación puntual en el exón 1 del gen HBB, que reemplaza un ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β de la hemoglobina. Este cambio estructural origina la hemoglobina S (HbS), que tiende a polimerizarse en situaciones de baja oxigenación, lo que provoca una deformación de los eritrocitos, generando las clásicas células en forma de hoz. Las consecuencias fisiopatológicas incluyen hemólisis crónica, episodios vaso-oclusivos recurrentes, inflamación sistémica y daño multiorgánico progresivo.

Se estima que cada año nacen cerca de 300,000 niños con SCD, cifra que podría alcanzar los 400,000 para 2050. Entre los años 2000 y 2021, la prevalencia global aumentó de 5.46 a 7.74 millones de casos, y la carga de mortalidad continúa siendo alarmante, especialmente en África subsahariana, India y en comunidades de ascendencia africana alrededor del mundo. Aunque su mayor incidencia se concentra en África y Asia, Latinoamérica también presenta una carga genética considerable, sobre todo en poblaciones afrodescendientes y costeras. La persistencia del alelo falciforme se explica, en parte, por su efecto protector frente a la malaria.

En México, la implementación del tamizaje neonatal es heterogénea, con variaciones regionales y una cobertura desigual. Estas brechas limitan el diagnóstico temprano y el acceso a intervenciones oportunas, resaltando la urgencia de estrategias preventivas y terapias dirigidas que aborden la raíz genética del trastorno.

Avances terapéuticos: del tratamiento sintomático a la edición genética

El tratamiento convencional de la anemia de células falciformes basado en hidroxiurea, transfusiones crónicas o fármacos moduladores de hemoglobina, solo ofrecieron alivio sintomático, sin corregir la causa subyacente. El trasplante alogénico de médula ósea, considerado la única cura funcional, se ha visto limitado por la escasez de donantes compatibles, su toxicidad y elevado costo. Sin embargo, el panorama cambió radicalmente con la llegada de la edición genética.

En el 2012, Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna propusieron que el sistema bacteriano CRISPR-Cas9 podía ser reprogramado para cortar y modificar secuencias específicas de ADN, un hallazgo que transformó la biología molecular y abrió un nuevo en medicina genética.

El sistema CRISPR-Cas9 combina una endonucleasa Cas9, que funciona como tijera molecular, junto con una guía de ARN (sgRNA) que dirige la enzima hacia la secuencia diana. Tras el corte de doble cadena, la célula puede reparar el ADN por dos vías principales:

1. Unión de extremos no homólogos (NHEJ): un mecanismo rápido, sin plantilla de reparación, propenso a inserciones o deleciones (indels). Es útil para inactivar genes reguladores negativos, como BCL11A, con el objetivo de reactivar la hemoglobina fetal (HbF).
2. Reparación dirigida por homología (HDR): requiere una plantilla donadora con la secuencia correcta, lo que permite corregir con precisión mutaciones puntuales, como la Glu6Val en HBB.

Células madre/progenitoras hematopoyéticas: el blanco ideal

Las células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPCs) representan el blanco ideal para las terapias génicas, al ser responsables del mantenimiento de la hematopoyesis a lo largo de la vida y capaces de transmitir corrección genética a todas las líneas celulares sanguíneas.

Estas células se sitúan en la cúspide de la jerarquía hematopoyética, caracterizadas por su capacidad de autorrenovación y diferenciación multipotencial. De ellas derivan los progenitores multipotentes (MPPs), que conservan la capacidad de diferenciarse, pero pierden la autorrenovación, y posteriormente los progenitores comprometidos (CMP y CLP), responsables de generar las células maduras de la sangre periférica. La edición precisa de HSPCs permitiría restaurar la función normal de la hemoglobina o compensar la mutación mediante la activación de vías alternativas, proponiendo una solución potencialmente curativa.

De la teoría a la práctica: Casgevy

En el 2023, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron el primer tratamiento clínico basado en CRISPR, denominado Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel), desarrollado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics.  El procedimiento consiste en extraer las HSPCs del propio paciente, editarlas ex vivo y reinfundirlas posteriormente. En lugar de corregir directamente la mutación del gen HBB, los investigadores optaron por inactivar el gen regulador BCL11A, un represor natural de la hemoglobina fetal (HbF). Al inactivar ese regulador, las células vuelven a producir HbF, una forma de hemoglobina que normalmente se apaga después del nacimiento, capaz de impedir polimerización de HbS y evita la deformación eritrocitaria. Los resultados clínicos fueron robustos: más del 90 % de los pacientes tratados quedaron libres de crisis vaso-oclusivas, y los niveles de HbF se mantuvieron superiores al 40 %. Por lo que una enfermedad antes incurable comenzó a mostrar remisiones sostenidas.

Retos actuales y perspectivas futuras

Aunque la inactivación de BCL11A marca un progreso significativo en la medicina, no constituye una corrección etiológica del defecto genético. La mutación Glu6Val en el gen HBB continúa presente en el genoma de las células tratadas, lo que implica que el beneficio terapéutico depende del mantenimiento sostenido de la expresión compensatoria de HbF.

Por el contrario, la corrección puntual de la mutación en HBB mediante la vía HDR ofrece una cura genómica auténtica, al restaurar la secuencia normal del gen β-globina y permitir la producción fisiológica de hemoglobina adulta (HbA). Este método elimina completamente la HbS, conservando la regulación natural de la expresión génica.

Estudios pioneros, como los de Dever et al. (2016) y Wilkinson et al. (2021), lograron combinar complejos ribonucleoproteicos Cas9/sgRNA —de actividad transitoria y menor riesgo off-target— con vectores AAV6 portadores de la plantilla donadora, alcanzando eficiencias de corrección superiores al 40 % en modelos preclínicos. Sin embargo, el riesgo de roturas de doble cadena, deleciones extensas o activación de la vía p53 continúan siendo puntos críticos de seguridad.

Pese a su potencial transformador, la edición genética en HSPCs enfrenta desafíos técnicos y biológicos. La mayoría de estas células permanecen en reposo, donde la vía HDR es inactiva. Para incrementar la eficiencia de corrección, se ha propuesto estimular temporalmente las HSPCs con citocinas como SCF, TPO y FLT3L, promoviendo su entrada a la fase S/G₂ del ciclo celular, donde la reparación por homología es más activa.

El desafío actual ya no radica en si es posible editar el genoma humano, sino en cómo hacerlo de manera segura, precisa y justa. La optimización de las condiciones ex vivo, la sincronización del ciclo celular y el perfeccionamiento en la entrega de complejos CRISPR son los próximos pasos para consolidar una terapia solida.

La edición génica en HSPCs no solo transforma el tratamiento de la anemia falciforme: representa el inicio de una revolución biomédica orientada a curar las enfermedades desde su origen molecular, en lugar de limitarse a tratar sus consecuencias. 

Bibliografía:

1. Wilkinson AC, Dever DP, Baik R, Camarena J, Hsu I, Charlesworth CT, et al. Cas9-AAV6 gene correction of beta-globin in autologous HSCs improves sickle cell disease erythropoiesis in mice. Nat Commun. 2021 Jan 29;12(1):686.
2. Dever DP, Bak RO, Reinisch A, Camarena J, Washington G, Nicolas CE, et al. CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):384–9.
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4. Singh A, Irfan H, Fatima E, Nazir Z, Verma A, Akilimali A. Revolutionary breakthrough: FDA approves CASGEVY, the first CRISPR/Cas9 gene therapy for sickle cell disease. Annals of Medicine & Surgery. 2024 Aug;86(8):4555–9.
5. Thomson AM, McHugh TA, Oron AP, Teply C, Lonberg N, Vilchis Tella V, et al. Global, regional, and national prevalence and mortality burden of sickle cell disease, 2000–2021: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Haematol. 2023 Aug;10(8):e585–99.
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