Algunos de los lectores conocerán la existencia de una enfermedad neurodegenerativa, calificada dentro de las “enfermedades raras” por su baja incidencia, llamada esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Otros la habrán oído por primera vez gracias a la campaña del reto del cubo helado (ALS Ice Bucket Challenge en inglés) que se llevó a cabo recientemente en gran parte del mundo, una estupenda iniciativa para recaudar fondos y dar a conocer esta nada compasiva enfermedad del que tan poco se sabe cómo se regula. Para los que sigan sin identificar de qué enfermedad nos referimos en este artículo, solo es necesario nombrar a una persona para tener el ejemplo más representativo: Stephen Hawking.

Stephen HawkingLa ELA es también conocida como la esclerosis de Charcot, la enfermedad de Lou Gehrig (más comúnmente conocido de esta forma en E.E.U.U.) o la enfermedad de la motoneurona (MN). La ELA es la enfermedad neurodegenerativa más letal conocida hasta ahora y fue descrita por Charcot1 hace más de 140 años. La edad media de manifestación de la enfermedad se encuentra en torno a los 55 años. El 80% de los casos comienzan entre los 40 a 70 años siendo menos frecuente antes de los 40 años. La enfermedad se caracteriza por la degeneración y la muerte de las neuronas motoras (neuronas encargadas de controlar los músculos voluntarios) de la médula espinal, el tronco del encéfalo y la corteza motora, con un curso generalmente lento, aunque ésta depende de la zona del sistema nervioso en la que se inicie la afectación degenerativa.

Al comienzo de la enfermedad son frecuentes los calambres musculares, fundamentalmente durante la noche, en los que los músculos tienen tendencia a contraerse espontáneamente. La característica más sobresaliente es la debilidad muscular progresiva concomitante con atrofia muscular, hiperreflexia, fasciculaciones y calambres musculares sin alteración de la sensibilidad. La evolución de la enfermedad origina debilidad muscular en las manos y los pies, apareciendo dificultades al andar, dificultades en actividades cotidianas, problemas al tragar (disfagia), al masticar, y parálisis de los músculos del tronco y cuello.

Puede haber espasticidad generalizada provocando risas y llantos inapropiados, que son parte de la enfermedad y no una alteración mental. El 80% de los enfermos de ELA suelen morir de fallo respiratorio de 3 a 5 años después del inicio de los síntomas2, aunque aproximadamente el 10% de los pacientes sobreviven 10 años o más3. Es cierto que el caso de Stephen Hawking es algo atípico y asombroso, a pesar de ser diagnosticado de esta enfermedad desde muy joven y pronosticarle una esperanza de vida muy corta, de años, a día de hoy, con 74 años sigue vivo demostrando alardes de su poderío intelectual. Esto se debe a que presenta la faceta más leve de la ELA, que junto con los correctos cuidados médicos (ventilación mecánica a través de traqueotomía, electroestimulación, y otros soportes sanitarios) se puede prolongar la vida de forma casi natural. La ELA no se puede considerar en la totalidad como una enfermedad con el mismo grado de afectación para todas las personas. A veces puede aparecer de forma muy agresiva, y en otras casi latentes, pero siempre progresa de manera continua y segura. Incluso se ha comprobado que el avance puede variar en función de su género, donde los hombres tienen mucho más riesgo de padecer la enfermedad que las mujeres, en torno a una ratio de 1,2 – 1,5 veces más4. Al ser una enfermedad de carácter multifactorial, la mayoría de los casos de ELA (90-95%) son esporádicos, sin una causa genética aparente ni factores de riesgo asociados. El resto de los casos de ELA (5-10%) tienen una causa genética heredada (ELA familiar), siendo la más conocida y estudiada las que muestran mutaciones en el gen humano de la superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1, con solo un 2%)5. Existe también un tercer tipo de ELA menos comentado, conocido como ELA territorial o Guameña, por observarse una incidencia extremadamente elevada de la enfermedad en Guam (Pacífico). La ELA familiar y la esporádica tienen el mismo perfil clínico y patológico afectando a las mismas neuronas. La causa de la enfermedad es desconocida, pero se barajan diversos mecanismos y factores de riesgo, siendo de origen multifactorial6.

La incidencia de la ELA está extendida en gran parte del mundo y, actualmente desde que la esperanza de vida ha mejorado, se ha incrementado la incidencia de ELA desde la pasada década. La incidencia de ELA esporádica muestra pocas variaciones en los países occidentales, con un rango de afección de 1 a 2 personas por cada 100.000 por año.

Una vez conocida la incidencia, la fisiología y todos los posibles orígenes de la enfermedad que la causan, viene la pregunta más importante que se puede plantear. ¿EXISTE CURA? La respuesta es contundente: NO; no hay cura para la ELA hasta la fecha. A día de hoy solo hay un tratamiento efectivo y aprobado por la agencia de Alimentos y Medicamentos estadounidense (conocida en inglés como US Food and Drug Administration (FDA)), denominado Riluzole (o Rilutek®, marca comercial). Actúa como un agente bloqueante del glutamato, un neurotransmisor excitatorio a nivel del sistema nervioso central (SNC); sin embargo, sigue mostrando una deficiente eficacia sobre la supervivencia en los pacientes (en torno a 3 meses más de esperanza de vida)7.

Se están estudiando otros fármacos en modelos de degeneración como posibles alternativas al riluzole para lograr un retraso en la pérdida neuronal. A día de hoy, la mayoría de estas nuevas terapias experimentales dieron muy buenos resultados en animales, pero sin embargo la traslación a modelos clínicos con humanos no ha sido del todo concluyentes o fracasaron. Ejemplos de estos tratamientos de estudio empleados han sido realizados con: 1) diferentes factores neurotróficos (BDNF, GDNF)8; 2) Ciclohexano 1,3-diones9; 3) proteína C activada (APC)10; 4) ariclomol11; 5) ARN interferentes para el gen mutado SOD112; 6) Resveratrol13, 7) células madres14; 8) factores dietéticos (vitaminas, creatina, etc)15,16; entre otros muchos más de una larga lista que aún siguen siendo estudiados.

En definitiva, podemos concluir en base a los resultados obtenidos en diferentes trabajos que el bloqueo farmacológico, así como la manipulación de la expresión de diferentes factores, establecen la base para la comprensión y el desarrollo de posibles terapias dirigidas al tratamiento de la ELA. Esperemos que la combinación de todas estas tecnologías sea uno de los remedios más prometedores, para obtener la definitiva herramienta terapéutica, contra la ELA y muchas otras enfermedades neurodegenerativas que cursen con el mismo mecanismo molecular que las regulan.

 

Referencias:

  1. Charcot J., Joffroy A. Deux cas d’atrophie musculaire progressive avec lesion de la substance grise et des faisceaux antero-lateraux de la moelle epiniere. Arch Physiol Neuro. Path 1869; 2:744-754.
  2. del Aguila MALongstreth WT JrMcGuire VKoepsell TDvan Belle G. Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. 2003; 60(5):813-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12629239
  3. Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S. Epidemiology of motor neuron disease in northern Sweden. Acta Neurol Scand. 1983; 68(1):20-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6604389
  4. Manjaly ZR, Scott KM, Abhinav K, Wijesekera L, Ganesalingam J, Goldstein LH, Janssen A, Dougherty A, Willey E, Stanton BR, Turner MR, Ampong MA, Sakel M, Orrell RW, Howard R, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A. The sex ratio in amyotrophic lateral sclerosis: A population based study. Amyotroph Lateral Scler. 2010; 11(5):439-42. DOI: 10.3109/17482961003610853.
  5. Liu J, Lillo C, Jonsson PA, Vande Velde C, Ward CM, Miller TM, Subramaniam JR, Rothstein JD, Marklund S, Andersen PM, Brännström T, Gredal O, Wong PC, Williams DS, Cleveland DW. Toxicity of familial ALS-linked SOD1 mutants from selective recruitment to spinal mitochondria. Neuron. 2004; 43(1):5-17. DOI: 10.1016/j.neuron.2004.06.016
  6. Boillée S1, Vande Velde C, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron. 2006; 52(1):39-59. DOI: 10.1016/j.neuron.2006.09.018
  7. Cheah BC, Vucic S, Krishnan AV, Kiernan MC. Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr Med Chem. 2010;17(18):1942-199. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20377511
  8. Glicksman M. The preclinical discovery of amyotrophic lateral sclerosis drugs. Expert Opin Drug Discov 2011; 6(11):1127-1138. DOI: 10.1517/17460441.2011.628654
  9. Zhang Y, Benmohamed R, Zhang W, Kim J, Edgerly C, Zhu Y, Morimoto R, Ferrante R, Kirsch D, Silverman R. Chiral cyclohexane 1,3-diones as inhibitors of mutant SOD1-dependent protein aggregation for the treatment of ALS. ACS Med Chem Lett 2012; 3(7):584-587. DOI: 10.1021/ml3000963
  10. Zhong Z, Ilieva H, Hallagan L, Bell R, Singh I, Paquette N, Thiyagarajan M, Deane R, Fernandez J, Lane S, Zlokovic A, Liu T, Griffin J, Chow N, Castellino F, Stojanovic K, Cleveland D, Zlokovic B. Activated protein C therapy slows ALS-like disease in mice by transcriptionally inhibiting SOD1 in motor neurons and microglia cells. J Clin Invest 2009; 119:3437-3449. DOI: 10.1172/JCI38476
  11. Kalmar B, Novoselov S, Gray A, Cheetham M, Margulis B, Greensmith L. Late stage treatment with ariclomol delays disease progression and prevents protein aggregation in the SOD1G93A mouse model of ALS. J Neurochem 2008; 107:339-350. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05595.x
  12. Raoul C, Abbas T, Bensadoun J, Guillot S, Haase G, Szulc J, Henderson E, Aebischer P. Lentiviral-mediated silencing of SOD1 through RNA interference retards disease onset and progression in a mouse model of ALS. Nat Med 2005; 11:423-428. DOI: 10.1038/nm1207
  13. Mancuso R, del Valle J, Modol L, Martinez A, Granado-Serrano AB, Ramirez-Núñez O, Pallás M, Portero-Otin M, Osta R, Navarro X. Resveratrol improves motoneuron function and extends survival in SOD1(G93A) ALS mice. Neurotherapeutics. 2014; 11(2):419-32. DOI: 10.1007/s13311-013-0253-y.
  14. García Santos JM, Inuggi A, Gómez Espuch J, Vázquez C, Iniesta F, Blanquer M, María Moraleda J, Martínez S. Spinal cord infusion of stem cells in amyotrophic lateral sclerosis: Magnetic resonance spectroscopy shows metabolite improvement in the precentral gyrus. Cytotherapy. 2016; 18(6):785-96. DOI: 10.1016/j.jcyt.2016.03.296.
  15. Bender A, Klopstock T. Creatine for neuroprotection in neurodegenerative disease: end of story? Amino Acids. 2016 (in press). DOI: 10.1007/s00726-015-2165-0
  16. Riancho J, Berciano MT, Ruiz-Soto M, Berciano J, Landreth G, Lafarga M. Retinoids and motor neuron disease: Potential role in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 2016; 360:115-20. DOI: 10.1016/j.jns.2015.11.058.
  17. Germán Domínguez Vías. 2015. Manual de Laboratorio para el Diagnóstico de la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Material complementario para la Formación del Investigador en Neurodegeneración. Múnich, GRIN Verlag, ISBN: 9783668028258 http://www.grin.com/es/e-book/303163/manual-de-laboratorio-para-el-diagnostico-de-la-esclerosis-lateral-amiotrofica.

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