En estudios con ratones modificados genéticamente, investigadores de Johns Hopkins Medicine afirman haber identificado un nuevo posible objetivo biológico relacionado con Aplp1, una proteína de superficie celular que impulsa la propagación de alfa-sinucleína, causante de la enfermedad de Parkinson.

Los hallazgos, publicados el 31 de mayo en Nature Communications, revelan cómo Aplp1 se conecta con Lag3, otro receptor de superficie celular, en una parte clave del proceso que facilita la propagación de proteínas dañinas de alfa-sinucleína hacia las células del cerebro. Estas acumulaciones de proteínas son características de la enfermedad de Parkinson.

Destacablemente, según los investigadores, Lag3 ya es el objetivo de un fármaco combinado para el cáncer aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) que utiliza anticuerpos para «enseñar» al sistema inmunológico humano qué buscar y destruir.

«Ahora que sabemos cómo interactúan Aplp1 y Lag3, tenemos una nueva manera de entender cómo la alfa-sinucleína contribuye a la progresión de la enfermedad de Parkinson», dice Xiaobo Mao, Ph.D., profesor asociado de neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro del Instituto de Ingeniería Celular. «Nuestros hallazgos también sugieren que dirigirse a esta interacción con fármacos podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.»

Mao co-lideró la investigación junto con Ted Dawson, M.D., Ph.D., Profesor Leonard y Madlyn Abramson en Enfermedades Neurodegenerativas en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Instituto de Ingeniería Celular Johns Hopkins, Valina Dawson, Ph.D., y Hanseok Ko, Ph.D., profesores de neurología en la escuela de medicina y miembros del Instituto de Ingeniería Celular.

Estudios de larga data han mostrado que al agruparse y formar depósitos de proteínas, las proteínas de alfa-sinucleína mal plegadas viajan de célula cerebral a célula cerebral, matando a aquellas responsables de producir un neurotransmisor llamado dopamina, y causando que la enfermedad de Parkinson progrese a través de un tipo de muerte celular «programada» que los investigadores de Johns Hopkins han identificado. Este proceso, llamado parthanatos (del griego para «muerte»), conduce a impedimentos en el movimiento, la regulación emocional y el pensamiento.

El vínculo de Aplp1 con Lag3 en la superficie celular permite que las células cerebrales sanas absorban conglomerados viajeros de alfa-sinucleína, llevando a la muerte celular, explican los investigadores.

En estudios con ratones publicados en 2016 y 2021, el equipo de Mao y Dawson identificó el papel de Lag3 en la unión con proteínas de alfa-sinucleína, causando la propagación de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esos estudios indicaron que otra proteína era parcialmente responsable de la absorción de alfa-sinucleína mal plegada por parte de las células.

«Nuestro trabajo previamente demostró que Lag3 no era la única proteína de superficie celular que ayudaba a los neuronas a absorber alfa-sinucleína. Por lo tanto, recurrimos a Aplp1 en nuestros experimentos más recientes», dice Valina Dawson.

Para determinar si Aplp1 realmente contribuía a la propagación de proteínas dañinas de alfa-sinucleína, los investigadores utilizaron una línea de ratones modificados genéticamente que carecían de Aplp1, Lag3 o ambos. En ratones sin Aplp1 y Lag3, la absorción celular de la proteína dañina de alfa-sinucleína disminuyó en un 90%. Después de inyectar a los ratones con el anticuerpo de Lag3, descubrieron que este fármaco también bloqueaba la interacción de Aplp1 y Lag3, lo que significa que las células cerebrales sanas ya no podían absorber conglomerados de alfa-sinucleína que causan enfermedades.

Los investigadores afirman que el anticuerpo de Lag3 nivolumab/relatlimab, un fármaco aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento del cáncer, podría desempeñar un papel en la prevención de la absorción de semillas de alfa-sinucleína por parte de las células.

«El anticuerpo anti-Lag3 fue exitoso en evitar la propagación adicional de semillas de alfa-sinucleína en los modelos de ratón y mostró una mejor eficacia que la depleción de Lag3 debido a la estrecha asociación de Aplp1 con Lag3», dice Ted Dawson.

Esta investigación tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de otras condiciones neurodegenerativas que no tienen cura, dice Mao. En la enfermedad de Alzheimer, que se asocia con síntomas de pérdida de memoria, inestabilidad emocional y problemas musculares, las proteínas tau se mal pliegan y se agrupan en niveles elevados dentro de las neuronas, empeorando la condición. En la investigación del Alzheimer, Mao dice que los científicos podrían intentar dirigirse a Lag3, que también se une a la proteína tau relacionada con la demencia, con el mismo anticuerpo.

Con el éxito del uso del anticuerpo de Lag3 en ratones, Ted Dawson dice que el siguiente paso sería realizar ensayos con el anticuerpo anti-Lag3 en ratones con enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Los investigadores de Johns Hopkins también están investigando cómo podrían evitar que las células no saludables liberen alfa-sinucleína que causa enfermedades en primer lugar.

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