Autores: Bracho Velasco Monserrat, Ignacio Mejía Iván, Vargas Hernández Marco Antonio, Albores Méndez Exsal, Cárdenas Rodríguez Noemí, Rodríguez Bandala Cindy, Mejía Meza Alberto Jaret, Cruz Bernabe Alan Israel.
En los últimos años, las terapias basadas en ARN han cobrado un protagonismo sin precedentes, especialmente a raíz del desarrollo de vacunas de ARN mensajero contra el COVID-19. Estas tecnologías han abierto la puerta a una nueva era en medicina, donde es posible diseñar tratamientos que actúan directamente sobre los genes. Pero llevar estas moléculas al cerebro sigue siendo un reto enorme. El principal obstáculo es la barrera hematoencefálica, una especie de “aduana” biológica que protege al cerebro de sustancias potencialmente dañinas, pero que también bloquea la mayoría de los medicamentos, incluido el ARN terapéutico.
Para superar esta barrera, los científicos están apostando por una solución que la propia biología nos ofrece: las vesículas extracelulares (EVs). Estas diminutas partículas, que todas las células del cuerpo liberan de forma natural, actúan como mensajeros entre células. Llevan consigo proteínas, lípidos y material genético, como el ARN, y lo más interesante es que pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Esta línea de investigación está siendo impulsada por un equipo multidisciplinario del Institute for Glycomics y la School of Pharmacy and Medical Sciences de la Griffith University, en colaboración con el Centre for Immunology and Infection Control de la Queensland University of Technology, en Australia. El grupo, liderado por el Dr. Nigel A.J. McMillan, busca desarrollar nuevas estrategias para llevar terapias génicas directamente al cerebro de forma segura y eficaz.
Entre los tipos de ARN que se busca llevar al cerebro están los que pueden regular la expresión de genes. Es el caso de los ARN de interferencia (RNAi), como los siRNA, shRNA o miRNA, que pueden “apagar” genes relacionados con enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, algunos siRNA han logrado reducir la producción de la proteína β-amiloide, implicada en el Alzheimer, o disminuir los niveles de la proteína defectuosa que causa la enfermedad de Huntington. También se han probado miRNAs que inhiben el crecimiento de tumores cerebrales como el glioblastoma. Las EVs protegen estas moléculas de la degradación en la sangre y además las ayudan a llegar de forma más precisa a su destino.
Pero el arsenal terapéutico no se limita al RNAi. Los ARN circulares (circRNA), por ejemplo, tienen una estructura cerrada que los hace más estables. Algunas investigaciones sugieren que, transportados en EVs, estos ARN pueden favorecer la recuperación tras un accidente cerebrovascular o reducir la inflamación en modelos experimentales de depresión. También hay ARN mensajeros (mRNA) que, una vez en el cerebro, pueden hacer que las células produzcan proteínas beneficiosas, como antioxidantes o enzimas que atacan células tumorales. Incluso existen los llamados aptámeros, fragmentos de ARN que actúan como llaves moleculares para unirse a objetivos específicos en el tejido cerebral.
Uno de los grandes atractivos de estas vesículas es que pueden ser modificadas en el laboratorio para mejorar su eficacia. Por ejemplo, se les puede añadir en su superficie ciertas proteínas que les permiten “reconocer” y entrar más fácilmente al cerebro. También se pueden cargar con diferentes tipos de ARN mediante técnicas como la electroporación, o combinarse con liposomas sintéticos para aumentar su capacidad de carga. En paralelo, han surgido versiones artificiales llamadas vesículas extracelulares sintéticas (synEVs), que imitan a las naturales pero se pueden producir de forma más controlada y en mayor cantidad.
A pesar de su enorme potencial, estas tecnologías aún enfrentan varios desafíos antes de su aplicación clínica a gran escala. Uno de los más importantes es cómo producir estas vesículas de forma eficiente, segura y uniforme. Los métodos actuales de purificación son costosos y poco estandarizados. Además, aunque las EVs parecen ser bien toleradas por el organismo, aún queda mucho por entender sobre cómo se distribuyen, cuánto tiempo permanecen activas en el cuerpo y cuáles podrían ser sus efectos a largo plazo. La variabilidad entre vesículas, dependiendo de la célula que las produce, también es un factor que complica su uso como medicamento.
Aun así, los avances han sido alentadores. Algunos ensayos clínicos en pacientes con Alzheimer ya han probado la administración intranasal de EVs derivadas de células madre, mostrando que son seguras, bien toleradas y con efectos positivos en la función cognitiva. Otros estudios en animales han demostrado que estas vesículas pueden reducir tumores cerebrales, regenerar neuronas dañadas o modular la respuesta inmune en el cerebro. Frente a otras estrategias como virus modificados o nanopartículas sintéticas, las EVs se presentan como una opción más biocompatible, con menos riesgo de toxicidad o efectos adversos.
En definitiva, las vesículas extracelulares representan una herramienta prometedora para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y transportar terapias génicas con precisión abre un nuevo camino en la medicina de precisión. Con avances en su producción y diseño, es muy probable que estas nanoestructuras pasen de los laboratorios a las clínicas en los próximos años, marcando un hito en la forma de tratar el cerebro desde adentro.
1.Shirmast P, Shahri MA, Brent A, Idris A, McMillan NAJ. Delivering therapeutic RNA into the brain using extracellular vesicles. Vol. 35, Molecular Therapy Nucleic Acids. Cell Press; 2024.
